怎么检验测试称量仪器的超差与不确定度？

时间: 2024-02-15 13:52:39 |   作者: BB贝博APP体育

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  天平称量的一般要求，包括超差的结果及其影响、称量对流程质量的影响、称量不确定度和最小称量值、安全因子、称量仪器的日常测试（频率、砝码、最小称量值评估、自动校正等）等要求

  1.  介绍在制药实验室中，称量仅是药物开发和质量控制的整个分析链中的一个步骤；但它却对最终结果的整体质量和完整性有着重要影响。此外在生产中，称量对获得批次的统一性和一致性（例如，在分装或配方过程中）具有决定性作用。在饮食业，准确的称量过程对该行业的两个最严峻的挑战具备极其重大作用：提高公众健康和消费的人安全，以及提高生产力和竞争力。其它行业（例如化工、香料或汽车工业）也都会存在相同或类似的问题，此外，检测实验室以及研发外包和代加工的企业也出现此类问题。在全球各地，准确称量对确保始终符合预设定的过程要求并避免频繁出现不合格结果 (OOS) 而言至关重要。

  2.  超差结果及其影响多年来，制药行业一直深受不合格结果的困扰，自 1993 年 Barr Labs 法院裁决后尤为严重。在该案例中，法院判决 Barr Labs 一方获胜，该实验室坚持认为 OOS 结果不一定会导致批次不合格，应查明是不是真的存在诸如实验室错误等其他原因。2006 年 10 月，FDA 对其有关怎么样处理 OOS 结果以及怎么样做正确调查的指南进行了修订。自此，FDA 已发出了大量 483 缺陷调查警告信。

  由此看来，即使在该指南发表 7 年后以及 Barr 裁决过去 20 年后的今天，我们在这方面仍有大量工作要做。

  “实验室错误应该是极少发生的。经常发生的错误更可能是由于分析员培训不足、维护不当或设备未正确校准或工作粗心而导致。”

  在我们看到大量有关 FDA 483 缺陷调查警告信后，罕见的实验室错误可能就不会像我们所希望的那么罕见了。遗憾的是，由于没公开多个方面数据显示所获得的每个 OOS 结果，因此存在更多没有导致 OOS 结果的小错误。这些错误可能被分类为“注意记录”，或只是简单地在实验室记事本上记录为错误。即使这些错误可能预示分析方法或过程将出现更严重的问题，许多企业也不会对其做出详细的调查。应强调，OOS 也可能会引起因调查引起的正常运行时间减少、批次释放延迟，或甚至有可能导致成本昂贵的召回事件，这将对公司的效率和生产力产生负面影响，并可能会影响其声誉。

  不只是制药行业面临以上问题。饮食业也是如此，近几年食品安全和质量管理条例要求越来越严格。GMO（基因改造生物）或纳米技术的开发给食品安全和质量带来了新的挑战；此外，国际供应和食品交易以及供给的增加，预计也会使这一趋势越来越明显。随着这些趋势的发展，以及国际和国家法律发生相应变化，标准和检查过程会进行定期修订。近期一个影响行业的立法案例就是于 2011 年 1 月开始实施的《美国食品安全现代化法案》(FSMA) 该法案将联邦监督管理的机构的工作重心由应对安全问题转为预防问题的出现。该新法目前正在实施中，这中间还包括加强预防控制和增加 FDA 强制性检查的频率。

  称量是大多数实验室中的关键环节，但始终未得到足够的重视，其复杂性也经常被低估。由于称量质量对最终结果质量的影响很大，美国药典 (USP) 特别要求在定量分析过程中应获取准确度较高的称量结果

  “应利用准确称量或精准测量的分析物制备定量分析溶液 如果规定测量值应为‘准确测量’ 或‘准确称量’，则应遵守相应的通则：容器  和天平  中的规定。”

  上述通则中的要求很严格，而其它仪器通常不执行类似标准，最常见的情况是由分析开发团队制定方法要求。

  与实验室相比，在生产环节中大部分情况下都低估了称量结果的重要性。天平和秤被视为生产工具，受到卫生状况、防护等级、腐蚀、火灾或爆炸风险，操作人员的健康和安全，以及生产力等外因的影响。在当前天平和秤的选择和操作标准中，相比其他计量要求，需更第一先考虑所有这一些因素。因此，未能最大限度地考虑计量标准。

  通常情况下，生产环节中的操作人员资质等级低于实验室技术人员。这将导致生产的全部过程中的操作错误比实验室更加频繁。因此，可以预料到生产的全部过程中出现不合格结果的频率要高于实验室。

  另一种做法是重新调配现有天平，把它们用于其他用途，而非其原有的应用。在这种情况下也一样，原有天平的功能可能没办法满足新应用中的计量要求。

  生产中的不合格结果不仅预示质量有几率存在风险，而且预示可能对消费的人的健康和安全带来实际风险，可能违反贸易规则并给公司造成经济损失。一旦某个过程中出现低质量产品，会增加原材料、人力和资产损耗。

  产品必须重新加工或处置。在许多情况下，发生错误有几率会使漫长且昂贵的召回行动，给品牌带来负面影响。

  满足始终准确且可靠的称量要求的最新策略包括：采用科学方法选择和测试仪器 。这一些方法也解释了在行业中都会存在的称量误解。

  “我想购买读数精度为 0.1 mg 的分析天平，因为这是我的应用所需的精度。”

  在制定设计认证时，经常会听到类似这样的表述。按照这一要求，用户可能会选择量程为 200 g 且读数精度

  为0.1 mg 的分析天平，因为用户觉得该天平“精确度达到 0.1 mg。”这是一种常见的误解，原因很简单：仪器的读数精度不等于其称量准确度。

  称量仪器技术参数中的几大可测量参数限制了其性能。这些重要参数是重复性 (RP)、偏载 (EC)、非线性 (NL) 以及灵敏度 (SE)

  要回答这样的一个问题，必须先讨论术语“测量不确定度”这一术语。《测量不确定度表示指南》(GUM)  将不确定度定义为“测量结果与被测变量实际值之间合理的数值分散特性”。

  称量不确定度（即称量物体时的不确定度）可通过天平或秤的技术参数（一般在进行设计认证时），以及仪器安装后通过称量仪器的校准（一般是通过操作认证中的初始校准，之后通过性能认证过程中的定期校准）测算得出。《非自动称量仪器国际准则》规定了称量不确定度评估的详细说明 [9, 10]。相关校准证书中清楚地阐明了校准结果。

  一般来说，称量仪器的测量不确定度是一条特殊斜线 — 天平或秤上的载荷越高，测量不确定度（绝对值）越大

  称量不确定度的表现特性越来越明显，图中显示了导致量程为 200 g 分析天平的称量不确定度的各个因素（重复性、偏载、非线性和灵敏度）。可根据样品质量将不确定度分为三个独特的区域：

  1. 区域 1 的样品质量小于拐点下限质量（即不确定度主要受重复性因素影响的最大样品质量）。在该具体示例中，样品质量大约为 10 g，以红色标示。此区域中，由于重复性受总载荷（如果有的话）的影响极小，因此相对不确定度与样品质量成反比。

  2. 区域 2 的样品质量大于拐点上限质量（即不确定度主要受灵敏度偏置和偏载因素影响的最小样品质量）。在该具体示例中，该数值约为 100 g， 以绿色标示。此区域中，相对不确定度不受样品载荷的影响；因此，合起来的相对不确定度基本上仍保持不变。

  3. 区域 3 是过渡区，样品质量在拐点质量下限和上限之间，相对不确定度由反比变为常量。

  此外，对于大部分实验室天平而言，由于非线性在整个样品质量范围内对相对不确定度的影响小于其它因素，因此对相对不确定度几乎不起作用。

  秤所遵循的原理与天平一样，但其所使用的技术会产生一些额外的限制。大多数秤都采用分辨率比天平低的应变片式称重传感器。某些情况下，化整误差可能是根本原因，但对于分辨率较高的秤来说，重复性也是仪器在小量程段中测量不确定度的决定性因素，即计算出的标准偏差通常大于 0.41d。

  线性偏差通常也被认为是一大因素，但是在称量小样品时，通常会被忽略。鉴于在称量较大样品时相对测量不确定度逐渐变小，我们大家可以推断，非线性在将仪器的测量不确定度保持低于规定工艺允差中仅起到很小的作用。我们应该重点关注重复性，以规定高精度工业秤的临界限值，实验室天平也是如此。

  最后，我们想指出行业中都会存在的一个主要误解：许多企业错误地认为，是不是能够加上去皮容器的重量以符合最小称量值的要求。换而言之，这一些企业认为如果去皮容器的重量大于最小称量值，则能添加任何重量的物质，而最小称量值要求也会自动满足。这将意味着，您还可以使用足够大的去皮容器在量程为 3 吨的工业地磅上称量一克的物质，并仍能轻松的获得要求的过程准确度。由于称量示值的化整误差是仪器的最低不确定度限值，因此，显然无论在任何去皮容器中称量如此小的物质都不会获得满意的准确度结果。这个极端例子表明，这种普遍理解是错误的。同样，假如在一个去皮容器中称量不止一个样品（例如，作为配方过程的一部分），每一个样品均一定要符合最小称量值要求。

  “在称量样品时，为满足规定的称量允差，样品质量（即净重）必须等于或大于最小称量值。最小重量是指样品净重量，而不是皮重或毛重。”

  最近，我们遇到的另一个误解是关于最小称量值约 100 千克磅秤的分装应用和所测量的最小称量值。该公司称，他们每次分装 20 千克的物质，然而为了遵照最小称量值要求，往往会在容器中留下超过 100 千克的物质。该公司不明白，为符合自己的准确度度要求，他们要称量至少 100 千克（而不是 20 千克）的物质。

  简而言之，不论是称量前或称量后，在配方、分装和类似应用过程中，每一个组件都一定要符合最小称量值要求。为了强调一定要考虑样品净重，皮重与是不是满足最小称量值标准无关，最小称量值通常指最小样品净重量。